Maailmanlaajuisen menestyksen saavuttaneen ja ennätyksiä rikkoneen Spider-Man: No Way Home -elokuvan jälkeen Spider-Man: Brand New Day aloittaa täysin uuden luvun Peter Parkerin ja Spider-Manin tarinassa. On kulunut neljä vuotta No Way Home -elokuvan tapahtumista, ja Peter on nyt aikuinen, joka elää täysin yksin poistettuaan itsensä vapaaehtoisesti rakastamiensa ihmisten elämästä ja muistoista.

Taistellessaan rikollisuutta vastaan New Yorkissa, joka ei enää tunne hänen nimeään, hän on omistautunut täysin kaupungin suojelemiselle - täysipäiväisenä Spider-Manina. Mutta kun vaatimukset häntä kohtaan kasvavat, paine käynnistää yllättävän fyysisen muutoksen, joka uhkaa hänen olemassaoloaan. Samalla uusi outo rikosaalto synnyttää yhden voimakkaimmista uhista, jonka hän on koskaan kohdannut.